赵子琪在就读大二时,就开始与文清搭档主持央视节目《生活》。毕业后,她直接被分配到中央电视台工作,是那年正式分配到中央台的唯一的主持人。赵子琪照片2000年,与众多主持人同台主持2000年中央电视台春节联欢晚会及春节歌舞晚会；还主持了中央电视台综艺频道歌唱比赛节目《星光无限》以及中央电视台中文国际频道《中国文艺·世纪回声》。2002年,赵子琪离开央视主持人岗位,转型进入影视圈；同年,在赵宝刚执导的爱情电视剧《拿什么拯救你,我的爱人》中饰演程瑶。2003年,主演爱情电视剧《别了,温哥华》,扮演敏感,脆弱又饱受摧残的任晓雪,凭借该角色获得第四届中国电视艺术“双十佳”评选十佳演员奖。2004年,在电视剧《重返上海滩》中分别饰演侦探毕凡的妻子雪如,雪如的表妹林曼华。2005年,赵子琪在悬疑侦破题材电视剧《录像带》中饰演女罪犯,与廖凡演绎了一段爱情故事；还与任泉等人主演悬疑剧《危情24小时》,饰演警察曾燕；年底,在民国悬疑恐怖电视剧《血色残阳》中饰演五姨太怡萍,聪明善良但外表冷漠。2006年初,与潘长江出演了喜剧电影《杨德财征婚》；10月,在献礼长征胜利的电影《我的长征》中饰演贺子珍。杂志照2007年2月,在家庭伦理剧《廖家》饰演林茵,在剧中大胆的追求贾一平,与董晓燕成为“情敌”；3月,主演情感电视剧《花开有声》,饰演盲女兰子；4月,还在古装剧《县令黄马褂》中饰演美女柳青。2008年5月,出演讲述中国奥运第一人刘长春的电影《一个人的奥林匹克》；9月,与任泉,苗圃共同主演情感伦理剧《婚内外》,剧中饰演任泉的妻子莫荔,温婉,宽容；同时还与刘烨,沙溢共同主演生活情感剧《我们生活的年代》,扮演袁浩东的妻子林紫云,善良隐忍,为感情承受苦难。2009年4月,与陆毅,王珞丹共同主演青春励志剧《我的青春谁做主》,饰演自信俏丽,敢爱敢恨的律师赵青楚；5月31日,赵子琪重回主持台,担任光线传媒节目《中国娱乐报道》主播；7月,主演都市爱情剧《一一之吻》,饰演尖酸泼辣的都市女孩姚一；11月,主演情感剧《你永远不会独行》,饰演遭遇情感伤害的金咏芳,冷漠自私,性格孤僻的女酒鬼。2010年1月,与贺军翔,邓家佳,王丽坤等人出演民国悬疑剧《无间有爱》,饰演才貌双全的上海名妓乔小芝,城府极深；8月,与林峰,刘松仁等人出演香港TVB与上海SMG合拍的商战剧《摘星之旅》,饰演海星的助理方丽京,刚强,认真。2011年6月,主演红色偶像剧《新四军女兵》,饰演个性鲜明,有强烈爱国情感的军中文艺骨干向瑞云；8月,与田海蓉,苗侨伟等人出演都市情感剧《金枝玉叶》,扮演性格懦弱善良的玉璇；12月,在翻拍自海岩同名小说的电视剧《新永不瞑目》中担任女主欧庆春,干练冷酷,带些许柔情的警花。2012年4月,在都市情感剧《一日夫妻百日恩》扮演女主角简小菲,直爽,坦率；7月,与殷桃,祖峰等人主演都市时尚剧《时尚女编辑》,饰演聪慧,率性的职场女强人安；8月,在贾一平首次自导自演的都市情感剧《幸福满屋》中饰演辣妈欧阳珊珊。2013年6月,在贾一平执导的都市情感剧《幸福保卫战》中饰演女一号设计师董芳,与戏剧中贾一平饰演的乔乐生是一对欢喜冤家。2014年,再度与涂松岩合作主演都市情感轻喜剧《七年不痒》,扮演杂志社执行主编女强人朱莉安；同年,在其主演的都市情感喜剧《酷爸俏妈》中饰演性格倔强,知性干练的时尚辣妈苏芸；8月7日,参演的浪漫武侠电影《绣春刀》上映,在片中饰演陈夫人。2015年1月29日,主演青春励志情感剧《长大》首播,饰演儿科副主任林念初,与陆毅合作演绎一对婚姻出现危机的爱人；4月13日,主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播；6月,与闫妮,许亚军,张晨光联袂主演的都市亲情时尚电视剧《太太万岁》在北京开拍。2016年7月31日,与李宗翰搭档主演刑侦剧《谜砂》,演绎高冷检察官林冰。2019年10月3日,在电影《亲密旅行》中特邀饰演民宿老板娘文丽；12月20日,在都市律政剧《精英律师》饰演焦恩太太。2020年1月,在警匪动作片《三叉戟》饰演潘妻；3月7日,在网剧《重生》中扮演冯潇；在《如果岁月可回头》饰演上官慧。2021年3月20日,在传奇剧《大宋宫词》中饰演李穆清；5月27日,在电视剧《壮志高飞》中饰演华欣；6月2日,在电影《完美受害人》中特别出演关母；8月31日,在年代传奇剧《一剪芳华》中饰演隆裕太后。2022年2月1日,主演的电影《四海》上映,在片中饰演春娟；6月15日,主演的重大革命历史题材电视剧《数风流人物》播出；6月15日,特别出演的古装商战剧《长风渡》开机；7月5日-27日,出演的古装家族群像剧《星汉灿烂·月升沧海》腾讯视频播出,在剧中饰演城阳侯夫人淳于氏；8月1日,参演的电视剧《第二次拥抱》将播出；9月19日,参演电视剧《底线》播出。10月11日,主演的电视剧《摇滚狂花》播出。11月3日,主演的《点燃我,温暖你》播出。2023年1月3日,主演的电视剧《去有风的地方》在湖南卫视,芒果TV双平台独播；4月27日,主演的电视剧《欢迎来到麦乐村》宣布开机；4月28日,参演的电影《长空之王》上映；5月26日,主演的电影《云雀》播出；6月18日,特别出演的古装剧《长风渡》上映。7月10日,参演的电视剧《曾少年》在CCTV-8黄金档播出。10月13日,主创的电影《猎杀》开机。
2010年7月4日,赵子琪与其他工作人员历经15个小时到达海拔1500多米的四川雅安汉源县古路村小学,作为“中华慈善总会,IDo儿童基金爱心天使”探访2009年自己曾经资助的孩子们,并与孩子们举行篝火晚会,升旗仪式,六年级的毕业典礼,师生合唱,代表IDo儿童基金会向孩子们赠送礼物,还先后探望了三户困难家庭。