1976年9月,还在读中学的吴京安被兰州军区话剧团录取,于1977年参军入伍,期间主演出过大型话剧《于无声处》。1980年,考入解放军艺术学院,毕业后分配到北京工和,后来调入空军政治部话剧团。
吴京安1988年,首次出演犯罪电影《死亡追踪》,该片由赵娜,吴京安,袁玉良主演。1989年,与原利,王劲松主演喜剧电影《赌命汉》,该片获广播电影电视部优秀影片奖。1990年,与吕丽萍,张宁,葛优联袂主演冯小宁执导科幻电影《大气层消失》饰演糙哥。1993年,联合杨树泉,蒋雯丽主演电视剧《神禾塬》,该剧获得第三届五个一工程奖。生活中的吴京安1995年,搭档吴桂苓,李法曾主演李前宽,肖桂云联合执导的历史题材战争影片《七七事变》,该片获得第2届中国电影华表奖优秀故事片奖,第19届大众电影百花奖最佳故事片奖。同年与茹萍,何赛飞主演的抗战电影《敌后武工队》饰魏强。1996年,吴京安在话剧《湘江·湘江》中,扮演男主角吴伯苍,获中国戏剧“梅花奖”。1997年,与温玉娟领衔主演高希希,白玉执导的军旅题材剧《笑傲苍穹》,获得第19届中国电视剧飞天奖中篇三等奖,第十一届全军电视剧“金星奖”。1998年,搭档王虎城,刘冠军主演历史剧《红旗渠的故事》饰演孙二旺,该剧获第18届中国电视剧飞天奖一等奖。2000年,与陈瑾,高发联合主演高希希执导的电影《公正的心》。与宋春丽,王茜华主演战争电影《走出硝烟的女神》。2002年,搭档任程伟主演缉毒剧《同是天下英雄》。同年在洪剑涛,周小斌主演的军旅题材喜剧《炊事班的故事》中饰演营长。2003年,主演战争剧《新四军》饰新四军军长叶挺。主演古装历史剧《施琅大将军》。2004年,与巍子,夏和平主演红色历史剧《红旗谱》,凭借饰演朱老忠一角获第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员。2005年,参演张瑜主演的人物纪实电影《任长霞》饰副局长。在闫妮,沙溢主演的古装喜剧《武林外传》中饰演吴守义。2006年,与张凯丽主演涉黑反腐剧《对手》饰贾小威。与张超,陈曦主演古装剧《三滴血》饰演七品县令金信书。与韩影,王力可主演主旋律电视剧《红灯记》。2007年,联合寇世勋,杨幂主演古装历史剧《大秦直道》饰演大将军蒙恬。与陶红,何政军主演年代剧《纯真岁月》。2008年,与徐帆主演家庭情感剧《贫富人生》。2009年,与周海媚,颜丹晨主演励志剧《大潮如歌》饰主人公张镇南。与何政军,唐国强主演年代剧《人间风雨情》饰演民族资本家祝万成。2010年,在李琳,阿斯茹主演的情感剧《妈妈的罗曼史》中饰演罗满石。在吴越,佟大为主演的军旅情感剧《守候我们的幸福》中饰演陈海峰。2011年,与贾乃亮主演侦查剧《便衣警官》。参演高希希执导的战争剧《血战长空》。与孙维民主演抗战剧《翻山越岭战西北》饰演王震。2012年,搭档韩青,王龙华主演家庭情感剧《都是兄弟》。2013年,在李梦男,潘斌龙主演的黑色幽默电影《一路狂奔》中饰黄峰。在刘猛执导,徐佳,刘晓洁,万茜主演的军旅题材剧《我是特种兵之火凤凰》中饰演军区副司令员。2015年7月,参演的军旅题材剧《大熔炉》在北京和青岛地方频道播出,吴京安在剧中饰演一位极富有时代感的郎副团长；8月,《太行山上》在央视综合频道播出,吴京安饰演鹿钟麟。2016年3月,吴京安领衔主演的古装剧《天下粮田》于无锡杀青,在剧中饰演刑部侍郎刘统勋；4月4日,出演的励志剧《女人不容易》播出,在剧中饰演李牛妞的养父李铁生；9月,领衔主演的话剧《白鹿原》在南京紫金大剧院连演两场；在献礼电影《领袖1935》中饰演蒋介石。2017年2月,参加天津人艺推出的历史反腐话剧《天下粮田》,扮演主人公刘统勋；4月4日,参加在北京民族文化宫大剧院举行的《纪念碑》交响朗诵会,朗诵《悼左权同志》。2018年1月8日,参演的大型史诗电视连续剧《换了人间》在央视一套黄金档播出。5月,获得第28届上海白玉兰戏剧表演艺术奖主角提名奖。2019年8月1日,主演的改革开放四十周年献礼大剧《兰桐花开》在央视八套黄金档播出,饰演主人公刘保印。2020年5月1日,吴京安与侯勇,倪大红,刘劲等人在《中国梦·劳动美——致敬劳动者五·一特别节目》中共同演绎了一首诗朗诵《向胜利进军》。9月30日,参加央视国庆晚会《“中国梦·祖国颂”——2020国庆特别节目》,与吴刚,侯勇合唱歌曲《国土》。2022年11月13日,参演的《诗画中国》第七期在CCTV-1播出。2023年8月5日,参演“声动亚运爱达未来”浙江省大型诗歌音乐朗诵会。11月11日,参加的唐诗交响吟诵音乐会《长·安》在成都城市音乐厅演出。
2014年7月11日下午,吴京安遇交通意外,身受重伤,肋骨骨折。
2008年12月,吴京安跟随空政文工团去酒泉卫星发射基地慰问航天英雄。2009年1月,吴京安参加了中国文联,中国剧协“送欢乐,下基层”梅花奖艺术团赴河北唐山开滦慰问演出,客串主持人。
吴京安擅长在电视剧中塑造淳朴,憨直和精明的农民形象,被观众称为“农民小子”,“中国第一农民”,“农民演员专业户”,在《苍生》《红旗谱》等影视作品中多次饰演农民的角色,其质朴,自然的表演风格深受农民观众的喜爱。